3月22日，天津大学精密仪器与光电子工程学院生物医学工程系郑晨光教授，应邀在吕志和楼315会议室作了精彩的学术报告，主题为“空间记忆中gamma节律协调的海马集群序列性编码研究”。本期学术笔记由该报告整理而成。

　　空间记忆是人和动物完成很多日常任务和生存的基础。在这个过程中，生物需要利用认知地图来解决各种不同的空间任务。很多研究表明，海马区和内嗅皮层的一些特殊种类的神经元，比如位置细胞和晶格细胞，提供了大脑中“认知地图”的神经表征[1]。这些神经元集群产生的序列性活动与空间记忆的编码密切相关[2]。另一方面，海马区存在着显著的周期性神经节律，主要是8-12Hz的theta节律和30-100Hz的gamma节律，这些神经节律信号协调着神经元的活动[3]。本次报告主要介绍了海马区的神经节律，即theta和gamma节律，是如何协调海马区集群的序列编码，并进一步影响空间记忆。

　　该报告主要探讨了三个相关问题。第一个问题是：快gamma节律与慢gamma节律在海马中的空间序列编码有何不同？海马的CA1脑区记录到的中Gamma波的频率变化范围很大。根据频率的不同，大致可将gamma波分为快gamma波——频率在60-100Hz范围内，和慢gamma波——频率在30-60Hz范围内。进一步的实验表明，海马区CA1的快gamma波与内嗅皮层的gamma节律耦合，而CA1的慢gamma波则与海马区CA3的gamma节律耦合。由于海马区CA1的神经元既接收来自内嗅皮层的投射，也接收来自海马区CA3的投射，所以很多科学家认为，这两个不同的gamma节律体现了这两个脑区输入的不同的神经信号[3]。

　　图一：快慢gamma波对于海马区位置细胞编码模式的影响，图取自[4]

　　那么，这两种不同的神经信号是否在神经计算上具有不同的意义呢？有一种假说认为：海马区被认为与记忆的存储和提取相关，因此慢gamma波携带的神经输入来自海马区CA3，可能是在提取之前存储的信息；而快gamma波携带的神经输入来自海马区外的内嗅皮层，可能与记忆编码相关。为了验证这一假说，Bieri等人[4]进行了实验，比较了海马区CA1位置细胞在快gamma波强度高和慢gamma波强度高时对空间位置编码的差异。实验结果表明，在快gamma波强度高的时段内，位置细胞更倾向于回顾式的空间编码模式，即编码动物刚刚走过的位置；而在慢gamma波强度高的时段内，位置细胞更倾向于预测式的空间编码模式，即编码动物即将到达的位置（图1）。这与假设相符合。该研究揭示了快慢gamma节律对位置细胞编码位置的影响。然而，海马区位置细胞还可以通过theta序列来编码时空轨迹。因此，郑老师接下来报导的第二个工作研究了快慢gamma节律对theta序列编码时空轨迹的影响。

　　图二：(A)theta序列的预测幅度在Slow gamma（第一排）调制下更长，在fast gamma第二排）调制下较短。(B)Slow gamma相位进动，图取自[6]

　　在这个工作中，郑老师首先启发自John Lisman提出的theta-gamma耦合编码的理论[5]，提出了一个假设，即如果theta序列由gamma周期分割，每个gamma周期编码一个位置，那么由于快gamma频率较高，出现次数较多，所以可以编码更多的位置，即可以表征更长的时空轨迹。然而，实验结果却与假设相反，实验上发现，慢gamma调制下的theta序列能够表征更长的时空轨迹（图2A）。为了解释这个现象，郑老师进行了更精细的研究，发现慢gamma节律可以将theta序列在慢gamma周期上压缩成更小的子序列，即每个慢gamma周期并不只编码一个位置，而是编码一段小的时空轨迹；然而快gamma节律则做不到这一点，一个快gamma周期只能编码一个位置，而不是一段时空轨迹（图2B）。这个结果揭示了两种gamma节律对于位置细胞序列活动的协调，以及它们对于时空轨迹模式的影响[6]。

　　郑老师的研究还探究了快慢gamma节律对于海马theta序列发展的影响。为了研究这个问题，他们在海马区首先找到了一些活动强度相位锁定于快gamma节律的位置细胞（fast-gamma cells，简称fg细胞）。他们发现，如果不考虑这些fg细胞的活动，就无法从海马区位置细胞的群体活动中解码出theta序列。这个现象在空间学习的早期尤其明显，而当动物已经熟悉了环境之后，如果fg 细胞比例较多，会影响theta序列的解码，而如果fg 细胞比例较少，则影响并不大。这部分的结果还在整理中，并没有发表。

　　图三：theta序列的预测概率(A)和预测幅度(B)对于空间记忆任务学习和正确率的影响，图取自[8]

　　郑老师报告的最后一部分是关于动物在有奖励的环境中运动时，海马区位置细胞的序列活动如何编码指向目标的空间记忆。她的研究[8]首先探究了theta序列的两个指标与空间导航任务之间的关系。这两个指标分别是theta序列所表征的时空轨迹预测未来的概率和预测未来的幅度。实验结果表明，在老鼠进行线性轨迹寻找奖励的任务中，随着老鼠学习的进行，theta序列预测未来的概率和幅度都会增长。值得注意的是，theta序列预测未来的概率与任务的成功率没有关联，但是theta序列预测未来的幅度却与任务的成功率呈正相关（图3A）。此外，郑老师的研究还探讨了当老鼠休息时，位置细胞的序列重播与空间导航任务之间的关系。结果表明，在老鼠能够正确找到奖励位置的实验中，重播序列更有可能停在正确的奖励位置上，而在错误的试验中则没有这个现象（图3B）。这些结果表明，生物可能确实采用位置细胞的序列活动来提取与目标位置相关的记忆，从而更好地规划路径。

　　References:

　　1. Moser, E. I., Kropff, E., & Moser, M. B. (2008). Place cells, grid cells, and the brain's spatial representation system. Annu. Rev. Neurosci., 31, 69-89.

　　2. Buzsáki, G., & Tingley, D. (2018). Space and time: the hippocampus as a sequence generator. Trends in cognitive sciences, 22(10), 853-869.

　　3. Colgin, L. L. (2015). Theta–gamma coupling in the entorhinal–hippocampal system. Current opinion in neurobiology, 31, 45-50.

　　4. Bieri, K. W., Bobbitt, K. N., & Colgin, L. L. (2014). Slow and fast gamma rhythms coordinate different spatial coding modes in hippocampal place cells. Neuron, 82(3), 670-681.

　　5. Lisman, J. E., & Jensen, O. (2013). The theta-gamma neural code. Neuron, 77(6), 1002-1016.

　　6. Zheng, C., Bieri, K. W., Hsiao, Y. T., & Colgin, L. L. (2016). Spatial sequence coding differs during slow and fast gamma rhythms in the hippocampus. Neuron, 89(2), 398-408.

　　7. Feng, T., Silva, D., & Foster, D. J. (2015). Dissociation between the experience-dependent development of hippocampal theta sequences and single-trial phase precession. Journal of Neuroscience, 35(12), 4890-4902.

　　8. Zheng, C., Hwaun, E., Loza, C. A., & Colgin, L. L. (2021). Hippocampal place cell sequences differ during correct and error trials in a spatial memory task. Nature Communications, 12(1), 3373.