4月22日，北京大学IDG麦戈文脑科学研究所举行2022年脑科学研讨会。来自美国布朗大学、加州大学戴维斯分校、杜克大学、凯斯西储大学，法国艾克斯-马赛大学和中国科学院大学等国内外高校的六位脑科学学者，在线作了精彩的学术报告，并与观众互动交流。

　　本期推出的学术笔记，根据美国杜克大学（Duke University）Ru-Rong Ji教授，所作的题为“Regulation of pain and cognition by immune checkpoint inhibitor”的报告整理而成。他在报告中分享了有关免疫检查点抑制剂PD-1及其配体PD-L1调控疼痛和认知功能的研究成果。

　　首先，Ru-Rong Ji教授分享了他的科研之路：在北京大学跟随韩济生教授研究针刺疗法对神经系统的影响以及内在机制；之后，他又陆续开展了有关炎症、非神经元细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞……）、干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）等与疼痛相关的研究。

　　程序性细胞死亡蛋白1（PD-1，又称PDCD1和CD279）是一种细胞表面受体，它含有288个氨基酸，广泛表达于免疫细胞（T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞）和其他类型的细胞（小胶质细胞和神经元）。PD-1最初是在1992年由京都大学的Honjo小组发现的[1]。在随后的几十年里，人们已经清楚地认识到PD-1对免疫反应起负性调节作用[2, 3]并在此基础上发展出许多免疫疗法（图1）。

图1  PD-1功能发现和基于PD-1的免疫疗法发展中重大事件时间表。（Zhao et al., Neurosci Bull, 2021）

　　接下来的报告主要围绕免疫检查点抑制剂PD-1及其配体PD-L1在疼痛与认知功能中的调控作用展开。

　　在调控疼痛方面，Ru-Rong Ji教授实验室从黑色素瘤在小鼠模型中的无痛性出发，提出了黑色素瘤通过分泌PD-L1与神经纤维上的PD-1受体结合来实现镇痛作用的假设，最终发现PD-L1和PD-1是内源性的疼痛抑制因子[4]（图2，3）。进一步深入研究后，他们发现PD-1途径的激活能够通过激活磷酸酶SHP-1/2[4]来调控GABA能神经传递[5]，抑制相应神经元的兴奋（图4）。

图2  PD-1抑制剂（Nivolumab）会在小鼠黑色素瘤模型中引发自发痛。（Chen et al., Nat Neurosci, 2017）

　　
图3 人类DRG神经元会对PD-L1有所反应。（Chen et al., Nat Neurosci, 2017）

　　
图4  PD-1在神经元中的信号传导机制。（Chen et al., Nat Neurosci, 2017）

　　在调控认知功能方面，Ru-Rong Ji教授实验室发现Pd1−/− 小鼠的记忆力和学习能力有所增强[6]（图5）；再者，Pd1−/− 小鼠海马CA1神经元兴奋性增强，还会出现自发性放电的现象[6]（图6）。基于上述发现，Ru-Rong Ji教授提出了两个悬而未决的问题有待研究：（1）大脑的免疫力与认知能力相关吗？（2）控制此两者的分子机制是什么？

图5  Pd1−/− 小鼠记忆力和学习能力增强。（Zhao et al., BioRxiv, 2019）

图6  Pd1−/− 小鼠海马CA1神经元的兴奋性增强。（Zhao et al., BioRxiv, 2019）

　　撰稿：许依诺；审核：王韵

　　参考文献

　　[1] Ishida, Y et al. “Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.” The EMBO journal vol. 11,11 (1992): 3887-95.

　　[2] Agata, Y et al. “Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes.” International immunology vol. 8,5 (1996): 765-72. doi:10.1093/intimm/8.5.765

　　[3] Bardhan, Kankana et al. “The PD1:PD-L1/2 Pathway from Discovery to Clinical Implementation.” Frontiers in immunology vol. 7 550. 12 Dec. 2016. doi:10.3389/fimmu.2016.00550

　　[4] Chen, Gang et al. “PD-L1 inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity via PD-1.” Nature neuroscience vol. 20,7 (2017): 917-926. doi:10.1038/nn.4571

　　[5] Jiang, Changyu et al. “PD-1 Regulates GABAergic Neurotransmission and GABA-Mediated Analgesia and Anesthesia.” iScience vol. 23,10 101570. 16 Sep. 2020. doi:10.1016/j.isci.2020.101570

　　[6] Zhao, J et al. “Anti-PD-1 treatment as a neurotherapy to enhance neuronal excitability, synaptic plasticity and memory.” BioRxiv (2019). https://doi.org/10.1101/870600